普瑞文献 | 中科普瑞助力糖尿病性肾脏疾病研究

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近日,山东大学易凡教授团队在Cell Metabolism(IF:21.567)上发表了一篇题为“Elevation of JAML Promotes Diabetic Kidney Disease by Modulating Podocyte Lipid Metabolism”的文章。该研究探索了JAML(连接黏附分子样蛋白)在肾脏足细胞脂质代谢中的作用,为糖尿病肾病等蛋白尿性肾病的防治提供了新的作用靶点。


本研究中的RNA测序由中科普瑞合作完成。


糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的并发症,是导致终末期肾病的重要原因。足细胞脂质积累是DKD的主要决定因素。因此,通过介导足细胞脂质代谢来确定潜在的治疗靶点具有重要的临床意义。



连接粘附分子(JAMs)属于免疫球蛋白超家族,在调节细胞极性、上皮屏障功能、白细胞迁移及脂质代谢等方面发挥重要作用。连接粘附分子样蛋白(JAML)作为最晚被发现的新成员,除了介导白细胞粘附和迁移等,是否参与肾脏的脂质代谢调控目前还尚不清楚。本研究旨在阐明JAML(连接黏附分子样蛋白)在DKD发病机制中的作用。



划重点


???? JAML在足细胞中表达,且在糖尿病条件下被诱导表达;


???? 肾脏中JAML的水平与脂质蓄积和肾小球滤过率相关;


???? 足细胞特异性JAML缺失可减轻糖尿病小鼠的肾脏损伤;


???? JAML通过SIRT1介导的SREBP1信号传导调节足细胞脂质代谢。


在该项研究首先证实了JAML在足突细胞中的表达,为了更好地研究JAML在足细胞中的作用,研究团队利用足细胞特异性JAML基因敲除小鼠制备了两种经典的糖尿病肾病小鼠模型,并发现在两种模型中,足细胞特异性缺失JAML可以改善足细胞损伤和蛋白尿,减轻足细胞内的脂质蓄积。


JAML敲除可以改善糖尿病小鼠足细胞损伤和蛋白尿,减少脂质蓄积



Sirtuins(SIRTs)蛋白家族是一类依赖于NAD+III类组蛋白去乙酰化酶,可以调控某些重要的代谢调节因子,是维持糖脂代谢稳态的“总开关”。本研究发现糖尿病肾病小鼠模型的肾小球内SIRTs家族成员表达显著降低,足细胞特异性敲除JAML可明显恢复SIRT1的表达,恢复糖尿病肾病所引起的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性的降低。另,JAML敲除可抑制高糖所诱导的脂质代谢转录因子SREBP1及其下游脂质合成相关靶基因的表达。进一步证明了JAML通过SIRT1介导的SREBP1信号通路调控足细胞脂质代谢的新作用。


JAML通过SIRT1介导的SREBP1信号通路调控足细胞脂质代谢



最后,在阿霉素引起的肾病小鼠中也发现了类似的结果,并且也通过调节Sirt1/AMPK/SREBP1信号通路发挥作用,说明JAML在足细胞损伤中的作用可能具有广泛意义。重要的是,研究观察到DKD和其他类型蛋白尿肾病患者肾小球中有较高的JAML表达,并且JAML水平与脂质积累和肾小球滤过率相关,提示JAML可能是蛋白尿肾病的一个有吸引力的治疗靶点。


研究模型示意图



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